A Brief review of Meningitis TB (Tuberculous Meningitis / TBM)

Tuberculous Meningitis (TBM) adalah sebuah penyakit yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) dan merupakan bentuk paling umum dari infeksi tuberkulosis (TB) pada susunan saraf pusat.1 Tuberculous Meningitis merupakan bentuk paling berat dari TB ekstrapulmonal dan mencakup sekitar 10% dari seluruh kasus TB.2 Penyakit ini sulit untuk didiagnosis dan ditangani untuk sejumlah alasan: patologinya belum dimengerti secara jelas; alat diagnostik yang cepat, sensitif, dan murah belum dikembangkan; resistensi obat; dosis optimal, durasi, dan komposisi regimen OAT masih belum disepakati.2

Keberadaan obat anti tuberkulosis (OAT) modern tidak menyebabkan tingkat mortalitas yang rendah, sekitar 20% sampai 50% pasien dengan TBM meninggal dan 50% pasien yang tidak meninggal memiliki neurologic sequelae yang bermakna.1-3 Pasien dengan HIV positif memiliki faktor predisposisi untuk menderita TBM dan terasosiasi dengan tingkat mortalitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien dengan HIV-negatif (67% pada HIV-positif dan 25% pada HIV-negatif).2 Kelainan sekuelae neurologis yang sering didapatkan, antara lain gangguan kognitif, defisit motor, atrofi optik, dan gangguan saraf kranial lainnya.2 Kematian pada TBM sangat terasosiasi dengan terlambatnya diagnosis dan pengobatan, oleh karena itu diagnosis dan penanganan yang segera pada pasien TBM diperlukan untuk mencegah kematian.3,4

PATOFISIOLOGI

Proses inisial dari infeksi TB adalah masuknya basil TB ke dalam paru melalui inhalasi droplet yang infeksius yang kemudian difagositosis oleh makrofag alveolar.5 Makrofag kemudian mengaktivasi kaskade inflamasi yang menghasilkan perlindungan imunitas dan pembentukan dari kompleks primer.2 Pada saat yang bersamaan, terjadi bakteremia yang dapat menyebabkan diseminasi M.tuberculosis ke daerah lain yang jauh dari paru.6 Target penyebaran hematogenous terjadi paling sering pada daerah tubuh dengan kadar oksigen yang tinggi, termasuk otak. Interaksi kompleks antara faktor kekebalan pejamu dan faktor virulensi M. tuberculosis merupakan hal yang menentukan apakah diseminasi basil TB menyebabkan penyakit klinis atau tidak.6 Kemudian, diseminasi tersebut menyebabkan pembentukan fokus tuberkuloma (Rich focus) di parenkim otak maupun meninges. Ruptur dari fokus inilah yang menyebabkan diseminasi basil TB ke dalam rongga subaraknoid sehingga terjadi peradangan difus pada meninges.5,6 Mekanisme bagaimana M.tuberculosis dapat menginvasi sawar darah otak (Blood Brain Barrier/BBB) masih belum diketahui secara pasti.5 Kemudian, eksudat inflamasi dapat terbentuk dan menyebabkan hambatan sirkulasi dan reabsorpsi dari likuor cerebrospinalis (LCS) dan sehingga menyebabkan hidrosefalus, iskemia, dan infark.2 Selain itu pula, juga terjadi vaskulitis yang dapat menyebabkan infark dan berujung pada kerusakan neurologis yang permanen.5 Berbeda dengan meningitis bakterialis dimana proses penyakitnya hanya terjadi di rongga subaraknoid, proses penyakit pada TBM seringkali juga menginvasi pia mater, jaringan ependyma, dan parenkim otak sehingga terjadi meningoensefalitis.7

1

Gambar 1. Tuberkulosis: Penyebaran ke Sistem Saraf Pusat.
(Gambar dikutip dari: Be NA, Kim KS, Bishai WR, Jain SK. Pathogenesis of Central Nervous System Tuberculosis. Current Molecular Medicine 2009; 9:94-9)

DIAGNOSIS

Diagnosis klinis pada TBM sulit untuk dilakukan karena fitur klinis tidak spesifik dan sangat bervariasi.3 Secara tipikal, TBM merupakan penyakit subakut dengan median durasi gejala adalah 10 hari (bervariasi dari 1 hari sampai 9 bulan) sebelum terdiagnosis.1 Perjalanan manifestasi klinis pada TBM lebih lambat daripada meningitis bakterialis, biasanya dalam seminggu sampai 2 minggu dan kadang lebih lama.7 Fase prodromal yang terdiri dari demam tidak tinggi, malaise, sakit kepala, pusing, muntah, dan atau perubahan perilaku dapat terjadi selama beberapa minggu sebelum muncul gejala klasik meningitis yang berupa sakit kepala yang lebih hebat, kaku kuduk, penurunan kesadaran, dan defisit neurologis fokal.1,6 Kejang merupakan manifestasi yang tidak umum pada TBM dewasa, berkebalikan dengan TBM anak dimana terjadi kejang pada 50% kasus TBM anak.1 Beberapa fitur klinis dari TBM pada anak yang lebih besar dan orang dewasa dapat dilihat pada tabel 1.8Tanda klinis pasien dengan TBM dapat dengan mudah dinilai tingkat keparahannya dengan British Medical Research Council staging system untuk kepentingan nilai prognostik (Tabel 2).6 Pemeriksaan likuor serebrospinalis (LCS) esensial untuk dilakukan dan umumnya secara tipikal menunjukan leukositosis (10-1000 x 103 sel/mL; didominasi limfosit), peningkatan protein (0,5-3,0 g/l) dan glukosa LCS:glukosa plasma < 50%).8 Adapula literatur lain yang menyatakan leukositosis antara 100-500 sel/L, protein 100-500 mg/dL, dan glukosa plasma < 45mg/dL.1

Tabel 1. Fitur klinis TBM pada anak dan dewasa

2

(Tabel dikutip dari Thwaites G, Fisher M, Hemingway C, Scott G, Solomon T, Innes J. British Infection Society Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Tuberculosis of the Central Nervous System in Adults and Children. J Infect 2009; 59:16787)

Tabel 2. Kriteria Klinis untuk menilai keparahan TBM dari British Medical Research Council

2(Tabel dikutip dari Rock RB, Olin M, Baker CA, Molitor TW, Peterson PK. Central Nervous System Tuberculosis: Pathogenesis and Clinical Aspects. Clin Microbiol Rev 2008; 21(2):243-61)

Beberapa variabel yang memiliki nilai diagnosik TBM pada orang dewasa, antara lain usia ( ?36 tahun, skor +2; <36 tahun, skor 0), jumlah leukosit (?15000 sel/L, skor +4; <15000, skor 0), riwayat penyakit (? 6 hari, skor -5; <6 hari, skor 0), jumlah leukosit LCS (?750, skor +3; <750, skor 0), neutrofil LCS (?90%, skor +4; <90%, skor 0). Total skor ? +4 memiliki sensitivitas 90-99% dan spesifisitas 79-82% untuk TBM, sedangkan > +4 untuk meningitis bakterialis.8

Pemeriksaan penunjang lainnya yang dapat dilakukan, antara lain demonstrasi Basil Tahan Asam (BTA) dengan Ziehl-Nielsen stain pada LCS (sensitivitas 25%, spesifisitas 100%), dan studi pencitraan menggunakan Computerized Tomography (CT) atau Magnetic Resonance Imaging (MRI). Gambaran radiologi dapat mencakup basal meningeal enhancement, hidrosefalus, tuberkuloma, dan infark.3 Gambaran radiologi dengan menggunakan CT-Scan relatif lebih sering ditemukan TBM anak: basal meningeal enhancement, tuberkuloma, atau keduanya (sensitifitas 89% dan spesifisitas 100%) dan adanya hiperdensitas pada sisterna basalis dalam gambaran CT-scan tanpa kontras.3

TATALAKSANA

Penatalaksanaan pasien TBM meliputi terapi OAT, kortikosteroid, terapi cairan dan elektrolit, dan pembedahan untuk hidrosefalus.1 Pemberian OAT yang segera akan meningkatkan prognosis secara dramatis, oleh karena itu terapi empiris dianjurkan apabila fitur klinis dan analisa LCS sugestif mengarah ke TBM, bahkan sebelum konfirmasi mikrobiologis didapatkan.1 Isoniazid dan rifampicin merupakan komponen kunci dari regimen pengobatan OAT.8 Hal ini dikarenakan isoniazid dapat penetrasi dengan bebas ke dalam LCS dan memiliki aktifitas bakterisid yang poten. Di sisi lain, walaupun penetrasi rifampicin kurang baik (konsentrasi maksimum dalam LCS hanya sekitar 30% plasma), tingginya mortalitas yang terasosiasi dengan TBM resisten rifampicin menunjukan fungsinya yang sentral dalam pengobatan penyakit tersebut. Selain dua obat tersebut, seperti isoniazid, pyrazinamide mampu mencapai kadar konsentrasi yang tinggi dalam LCS sehingga pada beberapa tempat isoniazid, rifampicin, dan pirazinamid digunakan selama durasi terapi OAT.8 Regimen yang direkomendasikan dalam salah satu literatur, antara lain dua bulan isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, dan streptomisin atau ethambutol, diikuti dengan 7-10 bulan isoniazid dan rifampicin. Apabila pasien tidak mampu diberikan pyrazinamide, maka pengobatan TBM dianjurkan untuk diperpanjang menjadi 18 bulan.1 Generasi baru dari fluorokuinolon, seperti levofloksasin dan moxifloksasin, memiliki aktifitas yang kuat terhadap M.tuberculosis, penetrasi LCS yang tinggi, dan efek samping yang relatif aman, fluorokuinolon memiliki potensi untuk menjadi bagian dari pengobatan OAT lini pertama untuk TBM. Tabel 2 menyajikan aktivitas farmakokinetik dan penetrasi LCS dari beberapa obat untuk OAT.

Tabel 3. Aktivitas farmakokinetik dan penetrasi LCS dari OAT

1

(Tabel dikutip dari: Marx GE, Chan ED. Tuberculous Meningitis: Diagnosis and Treatment Overview. Tuberc Res Treat 2011; 798764)

KOMPLIKASI

Mayoritas dari sekuelae neurologis TBM terasosiasi dengan respon inflamasi pejamu (host)yang menyebabkan kerusakan jaringan dan edema serebri sehingga sejak pertengahan abad 20, kortikosteroid sistemik telah digunakan pada pasien TBM dengan pemikiran bahwa menurunkan respon inflamasi dapat menurunkan tingkat morbiditas dan mortalitas.1 Namun, terdapat pula pemikiran bahwa penggunaan kortikosteroid menurunkan penetrasi OAT ke SSP, menyebabkan perdarahan gastrointestinal, dan dapat menyelamatkan nyawa tetapi meningkatkan pasien hidup yang cacat.8 Pedoman dari British Infection Society untuk penanganan TB SSP merekomendasikan pemberian kortikosteroid tanpa mempedulikan tingkat keparahan TBM, pada orang dewasa (>14 tahun) diberikan deksametason 0,4 mg/kg/24 jam dengan tapering off dalam 6-8 minggu.8

Pada pasien TBM dapat terjadi stimulasi pengeluaran antidiuretic hormone (ADH) sehingga menyebabkan SIADH. Hormon ADH sendiri tidak menyebabkan atau memperparah edema serebri, namun akibat dari SIADH dapat menyebabkan hipoosmotik hiponatremi yang akan memperparah edema karena perpindahan cairan dari intravaskular ke ekstravaskular. Kondisi euvolemia harus dipertahankan tidak hanya untuk menjaga perfusi serebral, namun juga mencegah stimulasi pengeluaran ADH akibat hipovolemia.1

Hidrosefalus merupakan komplikasi yang umum terjadi yaitu >75% dari seluruh pasien TBM.1 Pemasangan Ventriculoperitoneal shunt dan endoscopic third ventriculostomy merupakan teknik pembedahan yang digunakan untuk menurunkan tekanan intrakranial pada pasien TBM dan terasosiasi dengan prognosis neurologis yang baik. Pedoman dari British Infection Society untuk penanganan TB SSP merekomendasikan pemasangan VP shunt dini pada pasien hidrosefalus non-komunikans dan hidrosefalus komunikans yang gagal dengan medikamentosa. Hidrosefalus komunikans dapat ditangani secara inisial dengan menggunakan furosemide 40mg/24 jam dan acetazolamide 10-20 mg/kg atau dengan pungsi lumbal berulang.8

DAFTAR PUSTAKA

  1. Marx GE, Chan ED. Tuberculous Meningitis: Diagnosis and Treatment Overview. Tuberc Res Treat 2011; 798764
  2. Brancusi F, Farrar J, Heemskerk D. Tuberculous Meningitis in Adults: A Review of a Decade of Development Focusing on Prognostic Factors for Outcome. Future Microbiol 2012; 7(9):1101-16
  3. Murthy JMK. Tuberculous Meningitis: The Challenges. Neurol India 2010; 58(5):716-22
  4. Thwaites et al. Diagnosis of Adult Tuberculous Meningitis by Use of Clinical and Laboratory Features. Lancet 2002; 360:1287-92
  5. Be NA, Kim KS, Bishai WR, Jain SK. Pathogenesis of Central Nervous System Tuberculosis. Current Molecular Medicine 2009; 9:94-9
  6. Rock RB, Olin M, Baker CA, Molitor TW, Peterson PK. Central Nervous System Tuberculosis: Pathogenesis and Clinical Aspects. Clin Microbiol Rev 2008; 21(2):243-61
  7. Ropper AH, Samuels MA. Chapter 32. Infections of the Nervous System (Bacterial, Fungal, Spirochetal, Parasitic) and Sarcoidosis. In: Ropper AH, Samuels MA. Adams and Victors Principles of Neurology. 9th edition. McGraw-Hill Companies 2009; p. 686-90
  8. Thwaites G, Fisher M, Hemingway C, Scott G, Solomon T, Innes J. British Infection Society Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Tuberculosis of the Central Nervous System in Adults and Children. J Infect 2009; 59:16787
  9. Ventetuolo CE, Levy MM. Sepsis: A Clinical Update. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:571-7.
  10. Abakay et al. Clinical and Laboratory Characteristics of 48 Patients with Miliary Tuberculosis. Afr J Microbiol Res 2011;5(29):5292-6

Be First to Comment

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *